Trabajos Originales

  • Aminoglutetimide: alternativa terapéutica en caninos con enfermedad de cushing (hipófiso dependiente)

Resumen

El Síndrome de Cushing es de presentación frecuente en el canino, denominándose Enfermedad de Cushing o Cushing alto cuando la patología primaria asienta en la hipófisis o Cushing bajo cuando la afección es en la adrenal. El tratamiento de la EC hasta el presente se realiza con O-P' DDD y como alternativa se usa la ciproheptadina, bromoergocriptina. El aminoglutetimide (AGT) es una droga inhibitoria de la esteroideogénesis bloqueando la hidroxilación en C 11, 18 y 21 teniendo también un efecto terapéutico en la EC. Se estudiaron 12 caninos con Cushing alto, recibiendo 5 a 10 mg/kg/día de AGT. El seguimiento terapéutico se realizó evaluando los signos clínicos y por medio de la densidad urinaria, recuento absoluto de eosinófilos, ionograma (Na, K y Relación Na/K) y la prueba de estimulación con ACTH. Se observó una diferencia significativa P < 0.0001 (excepto el Na) entre los valores pre y post tratamiento, observándose también mejoría en los signos clínicos.

Se concluye que el AGT es una interesante alternativa terapéutica para el control de la EC, siendo fundamental la evaluación del Na, K y Relación Na/K (Indica bloqueo severo de la vía de síntesis y riesgo addisoniano).

Palabras claves: Cushing, AGT, Na, K

Abstract

Aminoglutethimide (AGT) is a steroidogenesis inhibitor that blocks several steps in the synthesis pathway including the passage from cholesterol to pregnenolone, hydroxylation at C-11, C-18 and C-21 positions, and conversion of androstenidione into estrone. AGT is used to treat estrogen-dependent mammary cancer and, with less frequency, Cushing's disease in humans. Based in these antecedents and on its action mechanism we used AGT to treat pituitary-dependent Cushing's disease in dogs. Twelve dogs with Cushing's like disease were treated. Clinical signs, urinary density, eosinophilus recount, Na, K concentration and Na/K ratio were evaluated. Cortisol levels were measured with ACTH stimulation. All parameters were evaluated pre and post treatment. Clinical remission and tendency of normalization in eosinophilus count, urinary density and A CTH stimulation. K levels up respect to pretreatment and Na/K ratio down to equal or less 27/1. Na didn't modificated the levels. There were significant differences (P < 0.001) between pre and post treatment in all parameters, except Na.

Our result suggest that administration of AGT might be the basis of efficient pharmacological management of pituitary dependent Cushing's disease in dogs.

Key words: Cushing Syndrome, AGT, Na, K.

 

Abstract

El Síndrome de Cushing es de presentación frecuente en el canino, denominándose Enfermedad de Cushing o Cushing alto cuando la patología primaria asienta en la hipófisis o Cushing bajo cuando la afección es en la adrenal. El tratamiento de la EC hasta el presente se realiza con O-P' DDD y como alternativa se usa la ciproheptadina, bromoergocriptina. El aminoglutetimide (AGT) es una droga inhibitoria de la esteroideogénesis bloqueando la hidroxilación en C 11, 18 y 21 teniendo también un efecto terapéutico en la EC. Se estudiaron 12 caninos con Cushing alto, recibiendo 5 a 10 mg/kg/día de AGT. El seguimiento terapéutico se realizó evaluando los signos clínicos y por medio de la densidad urinaria, recuento absoluto de eosinófilos, ionograma (Na, K y Relación Na/K) y la prueba de estimulación con ACTH. Se observó una diferencia significativa P < 0.0001 (excepto el Na) entre los valores pre y post tratamiento, observándose también mejoría en los signos clínicos.

Se concluye que el AGT es una interesante alternativa terapéutica para el control de la EC, siendo fundamental la evaluación del Na, K y Relación Na/K (Indica bloqueo severo de la vía de síntesis y riesgo addisoniano).

Palabras claves: Cushing, AGT, Na, K

Abstract

Aminoglutethimide (AGT) is a steroidogenesis inhibitor that blocks several steps in the synthesis pathway including the passage from cholesterol to pregnenolone, hydroxylation at C-11, C-18 and C-21 positions, and conversion of androstenidione into estrone. AGT is used to treat estrogen-dependent mammary cancer and, with less frequency, Cushing's disease in humans. Based in these antecedents and on its action mechanism we used AGT to treat pituitary-dependent Cushing's disease in dogs. Twelve dogs with Cushing's like disease were treated. Clinical signs, urinary density, eosinophilus recount, Na, K concentration and Na/K ratio were evaluated. Cortisol levels were measured with ACTH stimulation. All parameters were evaluated pre and post treatment. Clinical remission and tendency of normalization in eosinophilus count, urinary density and A CTH stimulation. K levels up respect to pretreatment and Na/K ratio down to equal or less 27/1. Na didn't modificated the levels. There were significant differences (P < 0.001) between pre and post treatment in all parameters, except Na.

Our result suggest that administration of AGT might be the basis of efficient pharmacological management of pituitary dependent Cushing's disease in dogs.

Key words: Cushing Syndrome, AGT, Na, K.

 

Introducción

El Síndrome de Cushing (SC) es una endocrinopatía de presentación frecuente en el canino. La etiología puede deberse a un tumor adrenal (Cushing bajo), o ser de origen hipofisiario (hipersecreción primaria de ACTH y secundaria de cortisol), llamándose Enfermedad de Cushing (EC) o Cushing alto.

El proceso de esteroideogénesis, que ocurre en la glándula adrenal (Ad) y gónadas, parte de una molécula de colesterol que sigue una vía con distintos pasos enzimáticos mediados por α y β hidroxilasas, siendo importantes la hidroxilación en los Carbonos (C) 11, 18 y 21. El bloqueo en alguno de estos pasos inhibirá la síntesis de hormonas esteroideas.

El aminoglutetimide (AGT) es un potente inhibidor de la esteroideogénesis, tanto adrenal como testicular y ovárica (Samojlik y Santen, 1980), interfiriendo el pasaje de colesterol a pregnognelona (bloqueo de la 20-alfa-hidroxilasa) (Uzgiris y col., 1977); la hidroxilación en C11, C18 y C21, disminuyendo la producción de cortisol y aldosterona (Cash y col., 1967; Vermeulen y col., 1983), provocando vacuolización y citólisis de la corteza adrenal (Dexter y col., 1967; Robba, 1987).

Esta droga es empleada para el tratamiento de carcinomas mamarios o prostáticos (Lonning y Kvinnsland, 1988); Samojlik y col., 1980), habiendo publicaciones que mencionan su uso en personas con síndrome de Cushing (Child y col., 1976; Renicke, 1987; Ettinger, 1992), sólo menciona que aún no ha sido probada en perros con enfermedad de Cushing .

Hasta el presente, el tratamiento de elección es el O-P'DDD (Kintzer y Peterson, 1991; Ettinger, 1992), usándose la ciproheptadina o la bromocriptina como terapia de alternativa (Peterson y Drucker, 1978; Richkind, 1981).

Se decidió probar si el AGT sería eficaz en el control de la EC tomando en cuenta su acción farmacológica y proponerlo como alternativa terapéutica, especialmente en países donde no esté disponible el O-P'DDD.

Materiales y métodos

Doce caninos, de edad comprendida entre seis y once años (media de 8 años), tres machos y nueve hembras, de diferentes razas: un doberman, dos caniches toy, un setter irlandés, dos daschund y seis mestizos, fueron traídos a consulta, en un período de tiempo de cinco años (desde 1991 hasta 1995), al Servicio de Endocrinología del Hospital-Escuela de la Facultad de Ciencias Veterinarias (UBA) con los siguientes signos clínicos: polidipsia-poliuria (Pd-Pu) y polifagia (Pf), anestro (en las nueve hembras), abdomen abalonado y leve pérdida de pelo, presentando, en un caso, alopecia generalizada.

Como estudios hematológicos y bioquímicos de utilidad diagnóstica y control del tratamiento del SC, se realizó Recuento Absoluto de Eosinófilos (RAE), E/ml, Sodio (Meq/L) (Na), Potasio (Meq/L) (K), relación Na/K, como indicador de inhibición de la síntesis de aldosterona, considerándose riesgo addisoniano un valor inferior a 27/1 y densidad urinaria. La prueba de estimulación con ACTH (25 UI/EV) fue indicada para confirmación diagnóstica de la enfermedad y para control de la reserva funcional adrenal post tratamiento, midiéndose el cortisol basal (valor normal: 1,8 a 4,5 ug/dl) y a la hora post estimulación (valor normal: 10 a 17 ug/dl). La estimulación con ACTH post tratamiento se indicó una vez que la relación Na/K fue igual o menor de 27/1. El diagnóstico de EC se realizó con la prueba de inhibición con Dexametasona a alta dosis (0,1 mg/kg/ev) (Peterson, 1984). El cortisol fue medido por método de radioinmunoanálisis (RIA).

La dosis de inducción de AGT ('Orimeten', CibaGeigy) fue de 5 mg/kg/día la primera semana, incrementándose a partir de la segunda semana a 10 mg/kg/día, correspondiendo a un plan con baja dosis (Worgul y Santen, 1980; Harris y col., 1989). El período de inducción fue de 45 días a tres meses, tiempo en que la relación Na/K fue igual o menor de 27/1. Durante este período, debido a la posibilidad de crisis addisoniana, se indicó una dieta rica en sal. La dosis fue reducida a la mitad y la frecuencia de administración espaciada a una toma semanal después de repetida la estimulación con ACTH, siendo la curvarespuesta plana (valores menores a 10 ug/dl post estimulación) o normal (valores entre 10 y 17 ug/dl post estimulación). El control de dosis se continuó con la relación Na/K y respuesta clínica.

No se consideró la variación de Fosfatasa alcalina, Alanina amino transferasa y Aspartato amino transferasa sérica por estar descrito un efecto inductor del AGT en estas enzimas (Lonning, 1990).

La comparación pre y post tratamiento se hizo por el test de Student, los resultados se expresaron en promedio más/menos un desvío estándar (+/- DE).

Resultados

En las dos primeras semanas post tratamiento la evaluación clínica mostró normalización de la ingesta líquida, de la micción y del apetito en los doce casos. Sólo en dos hembras retornó el ciclo estral (tres y ocho meses post tratamiento). El crecimiento del pelo se observó en cinco casos y en ninguno hubo remisión del abdomen péndulo.

La densidad urinaria (Cuadro 1) se elevó, en diez casos, a valores superiores a 1010, habiendo diferencia significativa (P < 0.0001), entre pre y post tratamiento. El tiempo de normalización de la densidad fue de una a tres semanas de iniciado el tratamiento (media 1,8 semanas +/- 0,8).

CUADRO 1 VARIACIÓN DE LA DENSIDAD URINARIA, RAE, Na, K Y RELACIÓN Na/K DURANTE EL TRATAMIENTO CON AGT EN CANINOS CON ENFERMEDAD DE CUSHING

- Pretratamiento Tratamiento con AGT
Densidad urinaria 1.005 (± 3,3) 1.0 18 (± 5,00)*
RAE (E/ml)   24.8 (± 23.5) 127.4 (± 44.5)*
Na (Meq/L) 142.1(± 4.6)  140.4   (± 3.00)NS
K (Meq/L) 4.55 (± 0.4) 6.09 (± 0.5)*
Relación Na/K 31.6 (± 2.5) 23.7 (± 2.6)*
*P < 0,0001 NS no significativo (P > 0,05) Test de Studen, promedio +- DE n = 12; AGT 10 mg/Kg/día RAE = Recuento absoluto eosinófilos

El RAE (Cuadro 1) también se modificó significativamente (P < 0.0001) respecto del valor de inicio, entre la tercera y séptima semanas de tratamiento (media 4,8 semanas +/- 1,3).

Los valores del Na (Cuadro 1) no variaron con el tratamiento (P > 0,05); si hubo diferencia al (P < 0.0001) en el K y en la relación Na/K (Cuadro 1), aumentando y disminuyendo respectivamente. Esta variación se produjo entre los 45 días y los tres meses de iniciada la terapia (media 2,2 meses +/- 0.5). Tres casos presentaron cuadro addisoniano, resolviéndose al suspender la medicación y suministrando hidrocortisona endovenosa.

Los niveles de cortisolemia basal y post estimulación con ACTH presentaron diferencias significativas (P < 0.0001) respecto de sus niveles pre tratamiento (Figura 1), entre el segundo y el tercer mes de terapia (media 2,6 meses +/- 0.5). En dos casos la respuesta a la estimulación con ACTH fue anormal, plana en un paciente (basal menor a 1,8 ug/dl y post estímulo inferior a 10 ug/dl) y con valores superiores a 17 ug/dl post estimulación el otro. El resto presentó una estimulación normal, partiendo, en tres casos, de un valor basal inferior a 1,8 ug/dl.

Figura 1

Estimulación con ACTH antes y posterior al tratamiento con AGT

Una vez espaciada la frecuencia de toma y disminuida la dosis de AGT, el ionograma no presentó alteraciones y se mantuvieron estables los signos clínicos.

Discusión

Los resultados, señalan que el AGT fue eficaz en el control de la hipercortisolemia. Hubo mejoría clínica en los doce casos estudiados. La Pd y el Pu es el signo clínico que remitió más precozmente, indicando desbloqueo de la antidiurética por disminución del cortisol.

El crecimiento del pelo, junto con el control de la ingesta líquida y sólida, fue otro signo de respuesta terapéutica.

El retorno del celo en dos hembras llamó la atención, teniendo en cuenta que la droga inhibe la síntesis de esteroides sexuales. Esto podría ser atribuido a la desrepresión de las gonadotrofinas hipofisiarias, por la caída del cortisol y porque la dosis empleada no inhibe severamente a las gónadas (Harris, 1989).

Respecto a la evaluación de laboratorio, el parámetro que se modifica más tempranamente es la densidad urinaria (Cuadro 1) en correspondencia con la cesación de la Pd-Pu.

Si bien el aumento de los eosinófilos (Cuadro 1) fue significativo y puede dar una idea en el mediano plazo sobre el control de cortisol, se debe tener en cuenta que su valor promedio es cercano al límite inferior (media = 127,4 E/ml +/- 44,5), habiendo una proporción importante de casos sin normalizar sus valores. Esto llevó a pensar que como parámetro evaluador no sería representativo.

El Na, K y la relación Na/K (Cuadro 1) fueron los más fieles estimadores de inhibición de la función Ad y en particular de la síntesis de aldosterona. Son, por lo tanto, fundamentales para el control de la terapia por indicar riesgo addisoniano. La elevación del K y la disminución de la relación Na/K informó que se estaba afectando la zona glomerular con depresión de la aldosterona, siendo esto indicativo de bloqueo total de la vía de síntesis de hormonas corticoideas (la aldosterona es el último producto de la vía corticogénica). Estos resultados concuerdan con los obtenidos por otros investigadores (Gower, 1974; Dowset y col., 1985). La disminución de la relación Na/K (27/1 o menor) fue el referente para indicar una evaluación de la reserva funcional Ad.

La prueba de estimulación con ACTH (Figura 1) fue el punto culminante en el control terapéutico, ya que evalúa la reserva gluco y mineralocorticoidea, como también la funcionalidad adrenal luego de la terapia. Según el tipo de curva obtenida se decide la conducta terapéutica a seguir: espaciar o no la frecuencia de toma y reducir o no la dosis (Harris y col., 1989).

Se concluye que el AGT es una interesante alternativa terapéutica en el tratamiento de la EC, siendo necesario controlar la terapia por medio de la evaluación del Na, K y de la relación Na/K. La densidad urinaria es un valor importante por informar indirectamente el control temprano de la hipercortisolemia. Con la prueba de ACTH se corrobora si hay un efectivo control de la hipersecreción de cortisol y cuál es la reserva funcional de la glándula. Como datos accesorios a tener en cuenta serían el RAE y los signos clínicos.

Es importante hacer mención del riesgo addisoniano (similar al producido con O-P' DDD) debiéndose advertir de este hecho al propietario (Williard, 1982; Ettinger, 1992).

Referencias

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